L'agglutination des érythrocytes résulte de la présence d'anticorps IgM qui réagissent (de manière croisée) avec les érythrocytes de l'organisme. Il s'agit généralement d'anticorps dits froids, car ils réagissent à des températures inférieures à 37°C. Ces anticorps peuvent apparaître lors de la réponse à des infections virales ou bactériennes (par exemple, EBV ou Mycoplasma pneumoniae) ou lors de troubles lymphoprolifératifs. Ces anticorps peuvent provoquer une hémolyse intravasculaire. Dans ce cas, on parle de maladie des agglutinines froides (MAC).

L'agglutination entraîne une fausse diminution du nombre d'érythrocytes et une augmentation du VCM (parce que plusieurs érythrocytes sont comptés comme une seule cellule). L'agglutination n'a aucun effet sur l'hémoglobine mesurée (car les érythrocytes sont lysés lors de cette mesure). Étant donné que la MCH et la MCHC sont calculées à partir de ces paramètres, elles seront faussement élevées. Une solution à cette interférence est de s'assurer que le matériel n'ait pas refroidi avant d'être mesuré.