Die Verklumpung der Erythrozyten entsteht durch das Vorhandensein von IgM-Antikörpern, die mit den eigenen Erythrozyten (kreuz)reagieren. In der Regel handelt es sich dabei um sogenannte Kälteantikörper, da sie bei Temperaturen unter 37 °C reagieren. Diese Antikörper können bei der Reaktion auf virale oder bakterielle Infektionen (z. B. EBV oder Mycoplasma pneumoniae) oder bei lymphoproliferativen Erkrankungen entstehen. Diese Antikörper können eine intravaskuläre Hämolyse verursachen. In diesem Fall spricht man von der Cold-Agglutinin-Krankheit (CAD).

Die Agglutination führt zu einer fälschlicherweise verminderten Erythrozytenzahl und einem erhöhten MCV (weil mehrere Erythrozyten als eine Zelle gezählt werden). Die Agglutination hat keinen Einfluss auf das gemessene Hämoglobin (da die Erythrozyten bei dieser Messung lysiert werden). Da MCH und MCHC aus diesen Parametern berechnet werden, sind sie fälschlicherweise erhöht. Eine Lösung für diese Störung besteht darin, sicherzustellen, dass das Material bis zur Messung nicht abkühlt.