La aglutinación de eritrocitos se debe a la presencia de anticuerpos IgM que reaccionan de forma cruzada con los propios eritrocitos. Suelen ser los denominados anticuerpos fríos porque reaccionan a temperaturas inferiores a 37°C. Estos anticuerpos pueden surgir durante la respuesta a infecciones víricas o bacterianas (por ejemplo, EBV o Mycoplasma pneumoniae) o en trastornos linfoproliferativos. Estos anticuerpos pueden provocar hemólisis intravascular. En este caso, se habla de enfermedad de la aglutinina fría (EAC).

La aglutinación provoca una falsa disminución del recuento de eritrocitos y un aumento del VCM (porque los eritrocitos múltiples se cuentan como una sola célula). La aglutinación no tiene ningún efecto sobre la hemoglobina medida (porque los eritrocitos se lisan en esta medición). Debido a que la MCH y la MCHC se calculan a partir de estos parámetros, serán falsamente elevados. Una solución a esta interferencia es asegurarse de que el material no se enfría hasta que se mide.